cGAS

Natureza (2023)Cite este artigo

15 mil acessos

259 Altmétrico

Detalhes das métricas

A inflamação de baixo grau é uma marca registrada da velhice e um fator central de comprometimento e doenças associadas ao envelhecimento1. Vários fatores podem contribuir para a inflamação associada ao envelhecimento2; no entanto, as vias moleculares que transduzem a sinalização inflamatória aberrante e o seu impacto no envelhecimento natural permanecem obscuras. Aqui mostramos que a via de sinalização cGAS-STING, que medeia a detecção imunológica do DNA3, é um fator crítico da inflamação crônica e do declínio funcional durante o envelhecimento. O bloqueio do STING suprime os fenótipos inflamatórios de células e tecidos humanos senescentes, atenua a inflamação relacionada ao envelhecimento em vários órgãos periféricos e no cérebro de camundongos e leva a uma melhora na função dos tecidos. Focando no envelhecimento do cérebro, revelamos que a ativação do STING desencadeia estados transcricionais reativos da microglia, neurodegeneração e declínio cognitivo. O DNA citosólico liberado de mitocôndrias perturbadas provoca atividade de cGAS em micróglias antigas, definindo um mecanismo pelo qual a sinalização de cGAS-STING está envolvida no envelhecimento do cérebro. A análise de sequenciamento de RNA de núcleo único de microglia e hipocampos de um modelo de camundongo com ganho de função cGAS demonstra que o envolvimento de cGAS na microglia é suficiente para direcionar estados microgliais transcricionais associados ao envelhecimento, levando à inflamação das células espectadoras, neurotoxicidade e capacidade de memória prejudicada. Nossas descobertas estabelecem a via cGAS-STING como um impulsionador da inflamação relacionada ao envelhecimento em órgãos periféricos e no cérebro, e revelam o bloqueio da sinalização cGAS-STING como uma estratégia potencial para interromper processos neurodegenerativos durante a velhice.

O envelhecimento é caracterizado pela diminuição da aptidão do organismo e aumenta a suscetibilidade a diversas doenças. Embora a funcionalidade comprometida de múltiplos mecanismos homeostáticos possa contribuir de forma independente para o processo de envelhecimento, muitos deles convergem para a produção de um estado inflamatório aberrante que impulsiona o declínio relacionado com a idade1. Na verdade, a atenuação da inflamação relacionada com a idade emergiu como um mecanismo comum através do qual as intervenções (farmacológicas) no envelhecimento exercem os seus efeitos benéficos4.

A inflamação é normalmente desencadeada pelo envolvimento de receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunológico inato. Nós e outros descrevemos anteriormente um papel da via cGAS-STING na regulação da senescência celular – uma marca registrada do envelhecimento5,6,7,8. No entanto, ainda não está claro se a via cGAS-STING contribui diretamente para a senescência celular em tecidos humanos ou para a inflamação e disfunção relacionada à idade in vivo.

Para estudar o papel da via cGAS-STING em fenótipos relacionados à idade, primeiro testamos se a inibição aguda de STING pelo inibidor seletivo e bem tolerado de pequenas moléculas H-151 (ref. 9) pode suprimir a resposta inflamatória de senescentes. células, um modelo in vitro paradigma para estudar a inflamação relacionada à idade (Extended Data Fig. 1). Ampliando pesquisas anteriores5,6,7, a inibição de STING mediada por H-151 suprimiu eficientemente a indução de vários genes pró-inflamatórios e genes estimulados por interferon tipo I (IFN) (ISGs) em vários contextos de senescência, sem afetar outras características não inflamatórias de células senescentes (Fig. 1a, be Dados Estendidos Fig. 2a – e). O direcionamento de interferência de RNA de STING em células totalmente senescentes produziu resultados semelhantes em comparação com a inibição farmacológica por H-151 (Extended Data Fig. 2f). Utilizando explantes de tecido adiposo humano de indivíduos com obesidade, nos quais o tecido adiposo acumula pré-adipócitos senescentes, confirmamos que a inibição de STING pelo H-151 suprimiu a liberação de sinais pró-inflamatórios de células senescentes em nível tecidual (Extended Data Fig. 3). Estes dados estabelecem que a inibição do STING, tanto nas células como nos tecidos humanos, pode bloquear a resposta inflamatória das células senescentes – principais contribuintes para a inflamação durante o envelhecimento8.